テーマ1

ゲノムが働く仕組みを解明する

【Hi-CO法】

ゲノムの３次元的な分子構造を明らかにするために私たちが最近開発したのが、Hi-CO法と私たちが名付けた方法です（Ohno et al., Cell, 2019）。ゲノムは160～200塩基対毎にヒストン８量体タンパク質に巻き付いてヌクレオソームという単位構造を取ることが知られていますが、Hi-CO法では各ヌクレオソームの３次元配置と配向を全ゲノム領域に渡って調べることができます。私たちは、次世代シーケンサーによるゲノムの構造情報の計測と、スーパーコンピューターによる分子動力学計算とを組み合わせることで、ヌクレオソームの配列構造が遺伝子の種類や制御状態に応じて有意に変化することを初めて明らかにしました。本成果を表すイラスト絵が、生命科学のトップ誌であるCell誌の表紙絵に採用されています。

分子動力学計算によるヌクレオソーム配列構造決定（Ohno et al., Cell, 2019）

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【BHi-Cect法】

ゲノムはヌクレオソームが非常に長く連なって形成される巨大分子であり、細胞核内において様々な階層構造を取ります。単一または複数遺伝子座においてドメイン構造を形成したり、転写開始領域の周辺でループ構造を形成したりすることが知られています。さらに全ゲノム領域においては、凝集性の高い状態と低い状態の２つが明確に存在しており、遺伝子の転写の不活性化・活性化に関与していることが知られています。私たちの研究室では機械学習を用いて、このように複雑に折りたたんだゲノムの階層構造の特徴を抽出するアルゴリズム （BHi-Cect法） の開発を行うことに成功しました（Kumar et al., Nucleic Acids Research, 2020）。これを用いた解析の結果、遺伝子発現の活性と関連する新たな階層構造「エンクレーブ」を発見しています。

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テーマ2

細胞システムの動作原理を理解する

生命の構成単位である細胞は膨大な種類の分子により作られています。特にゲノムから生み出される約20,000種類のタンパク質は、細胞の様々な機能状態を作り出す重要な役割を果たしています。私たちの研究室では、１つ１つの細胞が、どのような分子により構成されているかを網羅的かつ定量的に明らかにする手法を開発することを通じて、細胞が様々な機能を発現するメカニズムを明らかにすると共に、そのエラーとして現れる疾病の兆候を鋭敏に検出する新しい診断法を創出することを目指しています。

【１分子遺伝子発現イメージング法】

  １つ１つの細胞は、例え内在するゲノムが等しくてもそれぞれが固有の状態を持っており、異なる量のタンパク質の発現を行うことが知られています。このため遺伝子発現のロジックを見つけるには、１つ１つの細胞で行われるタンパク質の発現を正確に定量化する必要があります。私たちの研究室では、１分子顕微鏡法と呼ばれる細胞内の１つ１つの分子を可視化する方法を応用して、１細胞で発現される全種類のタンパク質（プロテオーム）と、その過程で生成される、全種類のmRNA（トランスクリプトーム）を１分子感度で定量化することに成功しました。（Taniguchi et al., Science, 2010）。モデル生物である大腸菌を用いて解析を行った結果、単一細胞に含まれるタンパク質とmRNA量には相関性が無いことを新たに発見しました。  

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【PISA顕微鏡法】

エバネッセント顕微鏡に代表される１分子顕微鏡法では一般的に、カバーガラスの表面か、その近傍数百ナノメートルの領域にある分子に対してしか、明瞭な１分子レベルの観察を行うことができません。これに対し私たちの研究室では、カバーガラスの近傍数百マイクロメートルに渡って１分子レベルでの観察を良好に行うことができる新しい顕微鏡（PISA顕微鏡）の発明を行いました（谷口、西村：特許JP6086366号、US9880378号、EP2983029号）。本技術を用いることで、典型的に数十マイクロメートルの大きさを有するヒト細胞や、組織切片の全域に渡って１分子レベルでの検出を適用することができるようになります。本技術と、ノーベル賞受賞者であるEric Betzig博士の開発した格子シート技術を併せた顕微鏡が、ドイツの顕微鏡メーカーZEISS社により製品化されています。本顕微鏡技術により、細胞内にある様々な分子の３次元的な空間分布を１分子レベルで可視化することが可能となり、疾病の超早期診断や、薬剤の作用機序の詳細な可視化への応用が期待できます。

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【１分子プロテオーム分析法】

プロテオーム解析法の代表例である質量分析法は、試料内に含まれる様々な分子種の判別を非常に鋭敏に行うことができる反面、感度やスループット、装置コストなどの面で課題があります。これに対して私たちの研究室では、１分子顕微鏡法を基盤とした新しいプロテオーム分析法の開発を行っています（Leclerc et al., Bioconj. Chem., 2018、谷口、Leclerc：特願2017-177070、谷口、大野：PCT/JP2018/048329）。１分子感度を有することから、質量分析法では感度が足りないために難しかった１細胞解析も原理的に可能であり、現在は再現性・信頼性の向上に向けた測定法のパッケージ化に取り組んでいます。

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テーマ3

AIで薬剤が細胞に与える効果を予測する

生命の状態を正確に把握し、自在に操るためのロジックを見つけるには、ゲノムや細胞を測定して得られる膨大な分子情報を集約し、様々な法則性や因果性などに関連する特徴量を抽出する必要があります。私たちの研究室では最先端のAI技術や数学理論を駆使して、細胞を構成する分子システムを詳細にモデル化し、様々な薬剤反応や遺伝子摂動を行った際の細胞の性質変化を正確に予測するAIプラットフォームを構築することを目指しています。これにより、疾病治療のための新しい薬理療法や個別化医療の実現可能性を追求しています。本プロジェクトは、谷口教授が代表を務める科学技術振興機構CREST「社会課題解決を志向した革新的計測 ・解析システムの創出」の課題として進めています。